关于干细胞治疗卵巢早衰：专业医生的观点及忠告
作者：贺挺医生 | 封面：网络
编辑：摩西 | 校对：摩西 | 排版：摩西
治疗卵巢早衰需要再生医学、替代医学与补充医学和整合医学，是综合学科治疗而非“非黑即白”的愚昧认知。
再生医学为卵巢早衰的治疗提供依据
持续了半个多世纪的传统观点认为，雌性哺乳动物主要卵泡池中的卵母细胞在出生后是固定的，在青春期后开始减少，直至耗尽。传统临床认为卵巢早衰不可逆，目前临床上尚未有明显改善卵巢早衰的治疗方式。
然而，2004年，Johnson等发现卵巢含有增殖干细胞，并通过实验发现患有卵巢早衰（POF）或围绝经期的人可以通过饮食、运动、改善免疫和循环系统功能，间接为卵巢衰老提供适宜的微环境，帮助卵巢生殖干细胞保持活跃，继续补充卵泡池。最终这篇研究发表在了顶级周刊《Nature》上，这对长期垄断生殖医学的固定卵泡池理论提出了挑战同时也为卵巢再生患者提供了希望。
产后哺乳动物卵巢中的生殖细胞干细胞可持续帮助卵泡更新
1 内源性干细胞衰竭与生殖下降
内源性干细胞的产生随着年龄的增长而减少，并且可能导致器官系统的修复和脆弱的体内稳态下降，干细胞作为一个蓄水池来替代旧的、受损的或正在死亡的细胞。当组织中的特殊（功能）细胞停止工作或受到伤害，干细胞会转化成特殊的功能细胞类型，以取代丢失或受损的细胞。当干细胞正常工作时，它们有助于维持组织和器官功能，修复/保护组织免受疾病、损伤和衰老的侵害。
正常情况下，人体组织中内置有“备份”系统，称为系统特异性干细胞。随着我们组织中功能性细胞的变老，这些“备份”的干细胞可以通过产生新的健康细胞来替代它们，使衰老的组织恢复活力。
而组织会随着年龄的增长而变老并失去功能，正式因为“备份干细胞“也会受到衰老的不利影响。随着时间的流逝，我们的干细胞会像其他细胞一样积累损伤。这损害了它们保持组织健康和充分功能的能力。这种干细胞功能随着年龄的增加而下降的状态我们称之为干细胞功能失衡Stem cell malfunction ，资料显示，35岁时我们体内的干细胞“备份”不到年轻时的一半，身体个性机能衰退，提示干细胞功能失衡可能是女性35岁以后生殖力“断崖式”下降的重要机制。
随着年龄的增长，干细胞活性显著下降
35岁时我们的干细胞“备份”不到年轻时的一半
干细胞(stem cells， SC)
干细胞(stem cells， SC)是现代医学中的重大发现， 分为胚胎干细胞(embryonic stem cell， ES)和成体干细胞(adult stem cell)，两者均能分化成为各种组织器官， 被人们称为起源细胞。据报道，来源于骨髓、脂肪、脐带血、经血和羊水的间充质干细胞MSCs可改善卵巢功能。其可能的机制是MSCs可通过上调颗粒细胞中AMH激素和促卵泡激素受体的表达，抑制颗粒细胞凋亡和卵泡闭锁，促进卵巢功能的恢复。
干细胞静脉回输与卵巢早衰的相关研究
2 看似很美好，但坑也很大
无论是商业医疗还是临床研究，外源性干细胞给药途径目前主流的方式几乎以间充质干细胞静脉回输为主要给药方式，所以在进入疗程之前，作为患者，我们需要知道回输的干细胞去到哪里？很遗憾的告诉大家，如果直接回输干细胞，可能超过90%的干细胞单位没有去到你的卵巢，因为它们摆脱不了以下命运：
“卡”在肺里
“卡”的微循环里
“支援”更需要它的地方去了
“卡”在肺里-认识干细胞回输的“肺部首过效应”
药理学的一个基本概念就是“肺的首过效应”，静脉输注或舌下给药无法避免肺首过效应。因为静脉血必须通过肺才能转变成含氧丰富的动脉血从而滋养全身，这就是我们通常所说的“肺循环”，简单的说：静脉的干细胞都要先去肺那里，但是出不出的来就难说了。
静脉血必须通过肺才能转变成含氧丰富的动脉血
确实如此，基于目前的文献显示，在注射后间充质干细胞1 h后，50-60％MSC（间充质干细胞）会在肺部蓄积，随后在注射后3h后才会下降至约30％。
肺通道是静脉内干细胞传递的主要障碍：肺的首过效应
“卡”的微循环里-认识干细胞回输的微循环效应
好不容易通过肺的干细胞，要面对另一个事实是，就是间充质干细胞MSC非常容易陷入微循环，且MSCs进入缺血组织后的低存活率,提示在微循环障碍时干细胞回输治疗疗效下降。
全身静脉回输MSC分布的研究表明，大多数干细胞不仅会被包裹在肺中，而且当这些细胞在动脉内递送时，只有一小部分的MSC整合到微血管壁中。
只有很少的干细胞能够存活并在3天时整合到血管周壁中，因此，存活的MSC的数量可能太少而无法诱导可量化的血管生成或再生反应。
干细胞注射后会在毛细血管前发生微血管阻塞和血流阻塞，局部缺血导86%的注射细胞的丢失。
“支援”更需要它的地方去了
认识干细胞回输的归巢规律
一个事实是，当生殖下降，卵巢功能早衰的事实前提下，无论是否愿意，个体已经处于严重的“衰老虚弱”状态。
虽然内源性干细胞衰竭是导致器官系统的修复和脆弱的体内稳态下降的核心要素，但是同时也意味着全身性功能下降，不限于干细胞衰竭，当人衰老时，其线粒体功能障碍并伴随有全身性的慢性炎症、及细胞间通讯改变。
一些研究表明，临床衰老的个体，其全身性炎症指标，如白细胞介素6（IL-6），C反应蛋白（CRP）和白细胞（WBC）计数升高。
由于间充质干细胞靶向性全身，可修复全身，所以由于肺的首过效应、微循环阻碍，加之靶向全身，所以回输的干细胞很少有一部分能去到我们的“理想目的地”-卵巢。
A.红色区域表示广泛的炎症。B. MSC迁移至受伤区域并发挥其抗炎特性（绿色）。
再生医学与整合医学治疗卵巢早衰
目前，就我们所接治的众多卵巢早衰的患者当中，并没有“理想病人”，既只有卵巢问题，而没有其它健康风险，恰恰我们的大部分患者存在微循环障碍、慢性炎症、自身免疫疾病。
基于门诊的实际情况，大部分卵巢早衰患者同时伴随有桥本氏甲状腺疾病、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、妇科炎症等等，各种衰老的相关检测指标呈现阳性或强阳性。这部分患者直接进入干细胞治疗无疑会出现治疗无效的情况。
衰老的机制，并非单一要素
这部分患者，我们的医生，都会建议先通过其它低成本的方式将身体状态纠正到相对健康的状态再进行再生医学治疗，比如：抗氧化治疗、抗糖基化化治疗、高剂量辅酶的支持、微循环促进等。
作者忠告
忠告一：选择干细胞回输治疗要谨慎思考
无论哪种治疗，都应该“量体裁衣”，如果倾家荡产、砸锅卖铁、抱着壮士断腕、视死如归的态度进行治疗，无论哪种治疗压力都非常大，反而不利于治疗，因为很明显，小剂量的干细胞治疗或单一的“某种”神奇的疗法是很难有效果。
即便有效，比如AMH值提升、FSH值下降，但最终无论是自然妊娠还是试管妊娠，其成功率都不会是极高概率事件（虽然不治疗，成功率显著升高）。
所以选择干细胞回输进行卵巢早衰的治疗有两个前题，你必须具备其一，要么经济条件允许、要么心态非常好。
忠告二：不要小看口服途径的再生医学治疗
我会建议很多患者采取这种方式，成本低，疗效不一定差，这么说是理论和实践都支持，早前，研究人员发现了内源性干细胞枯竭的机制并发现的了激活内源性干细胞的方法。
研究人员发现，之所以成年人干细胞水平枯竭，是由于，随着年龄的增加，并伴随着过量的热量摄入，会导致一种AMPK信号和NAD+活性骤降，导致mTOR失衡，进而SIRT1信号下调（知道就好，不用理解，学霸自己google）。
这是导致我们的干细胞池枯竭，再生能力降低，最主要生物学机制，找到方式去激活AMPK酶被认为激活内源性干细胞的主要手段。
在随后的研究中，研究人员确实发现了特定的天然成分可改善内源性干细胞水平，这些成分可能的机制包括影响了几个影响内源性干细胞功能的关键生物学路径包括激活AMPK、抑制mTOR、增强sirtuins。
比如，研究发现蓝莓，绿茶，儿茶素，肌肽和维生素D3对人骨髓干细胞的增殖具有剂量相关的作用。此外，这些营养素的组合最多可刺激骨髓增殖83％，而对照组仅接受48％的对照组，后者接受了一种称为粒细胞集落刺激因子的生长因子药物。
一项动物研究发现，低浓度的白藜芦醇可在修复受损的主动脉内皮细胞时增加内皮祖细胞的数量和功能。另外生长激素和雌二醇替代疗法均已注意到干细胞增强作用。不仅如此，对干细胞活性有促进作用的天然成分及荷尔蒙还有以下很多种（列举）
蓝莓提取物
绿茶提取物
儿茶素
肌肽
维生素D3
白藜芦醇
欧米茄3
生长激素
雌二醇
睾酮
天然产物可促进人干细胞功能
相关部门也在规范并加快细胞治疗科学发展，并允许临床研究证明安全有效的体细胞治疗项目，经过备案在相关医疗机构进入临床研究（在接受治疗前一定要看施术机构是否取得备案资格）。
忠告三：找对医生
只有经验丰富的医生且是卵巢早衰与再生医学领域的专家才有可能规划出合理的治疗建议，总之合理的治疗建议不可能只是干细胞回输。
对于卵巢早衰本文无法详述所有的机制，但治疗策略大体如是，因为传统医学将卵巢早衰判定为“死刑”，过程中任何其它途径的治疗其主要的标签为“离经叛道”、“商业导向”……，是非黑白，各自判断。
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References
1.知乎账号：生殖生物学贺医生：《干细胞治疗卵巢早衰：我的观点及忠告》
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